A Bethesda III-IV/a+b pajzsmirigy göbök molekulárgenetikai diagnosztikája

cikk megosztása

Share on facebook
Share on email

A Bethesda III-IV/a+b pajzsmirigy göbök molekulárgenetikai diagnosztikája

A jelenleg megfigyelhető orvoslás filozófiája a genetikai módszerek által diktált „precíziós orvoslás”/precision medicine. Ezt a filozófiai univerzumot három kritikus dogma mozgatja:

  1. a beteg lehetőleg teljes genetikai térképe
  2. az „elváltozás” genetikai szerkezete: ma már ingyen lekérdezhető tumor genetikai könyvtárak léteznek, eddig a legjobban feltárt ezek közül a papilláris pajzsmirigy rák (PTC), csak 4% feltáratlan terület/dark matter maradt  
  3. az elváltozás klinikopatológiája, besorolása
  4. mindezek ismeretében a beteg a célzott, nemzetközi társaságok által kidolgozott protokollban szereplő kemo/biológiai-és egyéb szereket kapja

Ezt megfogalmazhatjuk a következőképpen is:

  1. megfelelő kezelést,
  2. a megfelelő betegnek,
  3. a megfelelő időben

Mivel nagyon drága molekulárbiológiai tesztekről lesz szó, a fenti fordítása:

  1. megfelelő klinikai döntés,
  2. az értékelhető citológiai leletért,
  3. megfelelő teszttel

A pajzsmirigy rák (DTC) a leggyakoribb endokrin malignus tumor, az előfordulása/incidenciája a világon folyamatosan növekszik.

Az Olmsted Study/Minnesota/USA szerint a DTC incidenciája 2000-2012 között megduplázódott, ezek nagyrésze klinikailag rejtett (occult) rák.

Véletlenül kerültek felfedezésre (incidentalóma), egyéb célból végzett képalkotó/ikonográfiás és/vagy patológiai vizsgálatok alapján.

A differenciált pajzsmirigy rák (DTC) 10 éves túlélési aránya 85%, azonban a kezdeti komplett remisszió után 25-30%-ban kell perzisztens/rekurrens relapsussal számolnunk, amely a túlélési arányokat csökkenti.

Ezért a szakmai társaságok (ATA, AACE) a kontroll módját, számát individualizálja, a kezelőorvosra bízva a legoptimálisabb kezelést, a rizikó-folytonosság/continuum of risk figyelembe vételével.  

A prognózisok szerint 2019-ben a DTC az US-ban a harmadik leggyakoribb malignus elváltozás lesz a nők körében, 19-21 Mrd USD költséggel növelve az egészségügyi kiadásokat.

Ez a jelenség több okra vezethető vissza:

  1. egyre jobb, nagyobb felbontású ultrahang gépek kerülnek piacra
  2. egyre több, egyre kisebb göböket is detektálni lehet a pajzsmirigyben
  3. a különböző ultrahang alapú pajzsmirigy göb osztályozások száma követhetetlen
  4. mivel az ultrahang vezérelt vékonytű biopsziák indikálását nagyrészt ezek a kritérium rendszerek mozgatják
  5. a citopatológus Kollégák nem győzik az őket elárasztó kenet-halmaz feldolgozását
  6. a fej/nyak sebészek egymást váltják a műtőkben – az egyik USA-béli barátom úgy fogalmazott: „el a kezekkel az ultrahangtól

A pajzsmirigy göbök „szemlélete” egészen más egy sebész, patológus, invazív endokrinológus, onkológus esetében (lásd a korábbi példát).

  1. a göbök nagyrésze kezdetben ártalmatlan
  2. majdnem mindenkinek lesz: az 50 éves nők 40 – 50%-a (+)
  3. ráadásul tünetet nem okoz,
  4. viszont számában és nagyságában folyamatosan növekszik,
  5. genetikai, kromoszómális integritását kezdi elveszíteni
  6. ez főként a krónikus, autoimmun gyulladásos háttérrel rendelkező esetekben igen fontos mozzanat a malignitás irányában (Hashimoto betegség – papilláris pajzsmirigy rák kapcsolata)
  7. állandó pajzsmirigy ultrahang kontrollra szorul
  8. amennyiben szükséges, ultrahang-vezérelt, vékonytű biopsziával (UG-FNAC) vett kenetből mondanak vélemény (ál-negatív arány 0-3%)
  9. azaz, amennyiben egy göb egyszer FNAC kapcsán benignus volt, az nem jelenti azt, hogy az is marad

Épp ezért álláspontunk szerint a „legjobb göb az eltávolított göb” (nem mindig sebészeti, hanem invazív endokrinológiai eszközökkel).

A nagy kiterjedésű, 30-40 év alatt „kihordott” több-göbös strúmák jelentős „aerodigestiv” panaszokat okoznak:

  1. nehézlégzés/dyspnoe,
  2. nehezített nyelés/dysphagia,
  3. hörgő/sípoló légzés/stridor

Illetve, az elvégzett pajzsmirigy és laryngealis + trachea sonoCT felvételeken:

  1. a trachea jelentősen dislocalt
  2. jelentősen komprimált (1,5-3 mm)
  3. kezdődő vagy már kialakult tracheomalácia van

Itt sok diagnosztikus probléma nincs, a kezelési lehetőségek:

  1. műtét (lobectomia, near total vagy total thyroidectomia)
    1. hagyományos nyaki metszés
    1. minimál-invazív technikák
    1. endoszkópos beavatkozások
    1. szájon keresztüli műtétek
    1. műtéti robot (Da Vinci rendszer) felhasználása
  2. J131 radiojód kezelés (RAIT), nem ajánlott:
    1. nincs idő várni, legalább 2-3 hónap múlva hat
    1. súlyos ritmuszavar, szívelégtelenség miatt a kezdetben kialakuló thyreotoxicosis veszélye nagy, még megfelelő prevenció esetén is
    1. meglévő endokrin ophthalmopathia (EO, TAO etc.) fokozódhat
    1. a beteg szeparációja nem megoldható, ill. idős incontinens beteg
    1. a beteg nem kívánja a radioaktív kezelést
    1. terhes/szoptatós anyák
    1. gyermekek
  3. invazív endokrinológiai megoldások:
    1. leginkább a 25 éve jól bevált, biztonságos PEI kezdetben,
      1. szteroid védelemben, állandó laryngealis sonoCT kontroll mellett
      1. sz.sz. bódításban vagy mély szedációban,
      1. az UG-FNA lelet ismeretében
      1. gyors hatás érhető el, főként kialakult tracheomalácia esetén  
    1. ezt kombinálni lehet a későbbiekben, amennyiben a beteg
      1. nem rendelkezik pacemaker
      1. reszinkronizációs/ICD
      1. egyéb ritmusszabályozó berendezéssel
      1. nem esett át rádió-frekvenciás katéter abláción (RFCA)
      1. nem gravida
    1. termoablációs technikákkal
      1. RFA
      1. MWA
      1. HIFU
      1. LA 

A legtöbb beteget hazánkban, tapasztalataink szerint a Hashimoto betegség „viszi” el thyreológushoz, aki nyaki ultrahangot (UH) javasol.

  1. részletes ultrahang (UH) vizsgálat, TN beosztás (TI-RADS/R1/R2/R3)
  2. ennek alapján UH-vezérelt vékonytű biopszia (UGFNAC)
  3. ismert az un. „rapid on-site evaluation” – ROSE
  4. a citológiai kenet hozzáértő diagnosztikája (TBSRTC/Bethesda rendszer):
    1. 60-70% benignus, 4-10% malignus
    1. <5% ál-negatív
    1. <3% ál-pozitív
    1. 15-30%-ban citopatológiai módszerekkel nem lehet biztonsággal eldönteni a dignitást
    1. Bethesda III-IV/a + IV/b „indeterminate” kategóriák
    1. Főként a japán, ill. amerikai kollégák egyre inkább sürgetik ezeknek a rendszereknek adaptálását Hashimoto betegségben

Indeterminate Bethesda rendszerbe sorolt leletek (15-30%):

  1. Bethesda III (AUS/FLUS) – 5-15% (malignitás)
  2. Bethesda IV/a (FN/SFN) – 15-30% (malignitás)
  3. Bethesda IV/b (SUSP) – 60-75% (malignitás)

A diagnosztika a molekuláris kitek megjelenéséig (2009) főként sebészi volt, ill. ez a „gold standard” a mai napig, a cytológia a hystológiát nem helyettesíti.

A „diagnosztikus ”sebészi lehetőségek:

  1. lobectomia + isthmectomia
  2. szövettan malignus (20-30%)
  3. „onkológiai” near-total/total thyroidectomia +/- pCNND

A problémák a következőkből adódtak:

  1. hystológia 75%-ban benignus volt
  2. a műtét retrospective túlzott beavatkozásnak tűnt,
  3. megnövelte az egyészségügyi kiadásokat,
  4. feleslegesen róttak terhet a betegre
    1. műtéti szövődmények
    1. a betegek 30%-a hormonpótlásra szorul, élete végéig
    1. a jelenlegi, csak T4 alapú hormonpótlás mellett a betegek 90%-a nincs jól
    1. kozmetikai hátrányok, utóbbiak az újabb endoszkópos műtétekkel minimalizálhatók
    1. a műtét „gold standard”, de specificitása nagyon alacsony

A fentiekkel nem teljesen értünk egyet, tapasztalataink is ezt mutatják:

  1. természetesen a „feleslegesen” kivett pajzsmirigy lebenynek senki nem örül,
  2. azt azonban ne felejtsük el:
    1. az adott „időpillanatban” 10-30% a malignitás esélye
    1. a beteg állandó kétségek között van
    1. addig kontrollálják (időszakos ultrahangok, laborok), míg
    1. végül egy agresszív, kiterjedt áttétes tumor alakulhat ki

Ezt a feszült helyzetet szeretnék feloldani a Thyroid Cancer Genome Atlas (TCGA) majdnem teljes (95%) megismerése után a piacra kerülő, egyre drágább és bonyolultabb molekulárgenetikai tesztek:

  1. Afirma-GEC (2012),
  2. ThyGenX/ThyraMir (2015),
  3. ThyroSeq v2 (2014),
  4. RosettaGX Reveal (2017),
  5. Afirma-GSC (2017),
  6. ThyroSeq v3 (2018)

A kitek a következő eltéréseket vizsgálják:

  1. single nucleotide variants (SNV) – pont-mutációk
  2. inszerció/deléció – (Indels)
  3. gén fúziók (GF) – rearrangement/transzlokáció
  4. copy number variations (CNV)
  5. (GEA) – gén expresszió analízis

A legmodernebb molekulárgenetikai eljárásokat szinte „quantum” computeres módszerekkel ötvözik:

  1. qRT-PCR
  2. pyro-sequencing
  3. NGS – next generation sequencing
  4. mRNA, miRNA, lncRNA microarray
  5. ezt az óriási adathalmazt a legmodernebb IT háttér algoritmusokkal dolgozzák fel, „megtanítják” a tesztet a benignus/malignus elváltozások felismerésére
  6.  az algoritmust neve: genomic cassifier (GC)
  7. A vizsgálatok az US-ban is nagyon szigorú követelményeknek megfelelő laboratóriumokban végezhetők csak (CLIA/ACP-minősített)

Ahhoz, hogy meg tudjunk rendelni egy 3.000 – 4.000 USD értékű megfelelő kitet, néhány dologgal tisztában kell lennünk:

  1. arra a bináris kérdésre szeretnének választ kapni: operáljunk-e vagy sem
  2. legfontosabb, hogy olyan szenzitivitás/specificitás limitet szabjunk meg, amely minimalizálja a téves diagnózist
  3. az optimális érték attól függ, hogy mire szeretnénk a tesztet használni: a malignitás kizárására (rule-out tesztek) vagy megerősítésére (rule-in tesztek)
  4. ehhez elengedhetetlen a teszt pozitív prediktív értékének (PPV, amennyiben a teszt (+), a betegség jelen van), és a negatív prediktív értékének (NPV, ha a teszt (-), akkor a beteg rákmentes) ismerete
  5. Bayes tétel szerint azonban, a PPV/NPV-t meghatározó specificitás/szenzitivitás összefüggésben áll a betegség prevalenciájával.
  6. Mindezek alapján, amennyiben a tesztet a benignus göbök megtalálására érzékenyítjük (rule-out), akkor magas NPV, malignitás esetében (rule-in) magas PPV-re van szükség.

Nem teljes a konszenzus abban a tekintetben sem, hogy hol húzzuk meg a határt, azaz mi a még vállalható rizikó szintje:

  1. abban az esetben, ha a „felesleges” 75%-ban benignus eredményt adó műtétet szeretnénk elkerülni, akkor a teszt NPV legalább 94% legyen, azaz a Bethesda II. (~ 6%) ál (-) határt ne lépjük át
  2. mivel az NPV függ a prevalenciától, azt a minimum szenzitivitást kell meghatározni, amellyel az NPV 94% felett tartható.

A fenti szimulációs diagramok alapján:

  1. amennyiben a betegség prevalenciája 35%, a szenzitivitás 90% feletti, akkor az NPV 94% felett lesz
  2. A rule-out teszt esetében a specificitásra (hány valóban benignus göböt detektál a teszt) is ügyelni kell, hiszen ez határozza meg, hogy hány benignus göbbel rendelkező beteg kerüli el a műtétet.
  3. Feltéve, hogy a specificitás 50% (a rák prevalencia 25%) 100 Bethesda III/IV esetet figyelembe véve, 75 benignus göbbel rendelkező betegből 38 kerüli el a műtétet
  4. amennyiben a specificitás 90%-ra emelkedik, akkor már 68 nem kerül feleslegesen műtőasztalra
  5. belátható, hogy rule-out teszt esetében a specificitás egyértelműen befolyásolja a költségkímélés hatékonyságát
  6. a rule-in teszt esetében a malignus göbökkel rendelkezőket szeretnénk detektálni, azaz műtétet végzünk, ha a teszt (+)
  7. klinikai szempontból nem meghatározott a PPV szintje, amely már a klinikai döntést befolyásolná
  8. mivel az indeterminate kategóriában a kezelés alapja sebészeti, a minimális malignus post-teszt probabilitás 50-75%, közel a Bethesda V. beosztáshoz, ez elfogadható lehet a rule-in teszt alapjának
  9. amennyiben a specificitás 80% feletti, 25%-os prevalencia mellett a PPV 60% felett lesz

A rule-in tesztnek segítséget kellene nyújtani a sebészeti beavatkozás mértékének eldöntésében, mivel ezek főleg a magas kockázatú mutációval rendelkező rosszabb kimenetelű esetekből kerülnek ki:

  1. a TCGA adatai alapján a BRAF vs. RAS profilú mutációk ezt lehetővé teszik
  2. logikusnak tűnik, hogy magasabb rizikójú mutáció (+) esetén agresszívabb operatív tervet válasszanak
  3. azonban ez nem befolyásolja az onkológiai eredményeket
  4.  az optimális sebészeti beavatkozás inkább a klinikailag releváns strukturális eltérésektől függ vs. a malignitás rizikója
  5. ezért további vizsgálatok szükségesek annak eldöntése érdekében, hogy a rule-in teszt (+), magas rizikójú mutációs profillal rendelkező beteg tényleg jobban jár-e a kiterjesztett műtéttel.

A fenti szimulációs ábra értékeit figyelembe véve érdemes megvizsgálni a PPV/NPV alakulását a prevalencia függvényében:

  1. 20-40%-os malignitás prevalenciát alapul véve, a NPV 94% felett marad (a rule-out teszt elfogadott limitje), 90% szenzitivitás mellett
  2. hasonló prevalencia mellett, 80% specificitás szinten a PPV 60% (a rule-in teszt elfogadott limitje).

Összefoglalva: 90%-os szenzitivitás és 80% specificitás mellett, a betegség prevalenciát nem változtatva NPV 60%, PPV 90% (+) értékeket érünk el.

Érdemes még megnézni a klinikai pontosság (az adott betegre vonatkozik) és hatékonyság (a teljes populációra vonatkozik) alakulását:

  1. a tesztek előtt a betegek nagyrésze műtétre került, de ezeknek csak 15-40%-a volt malignus
  2. feltéve, hogy a műtét feleslegesen diagnosztizált benignus göböt, akkor 1 malignus göb diagnózisához 2,5-7 műtét szükséges
  3.  a szenzitivitást 90%-nak, a specificitást 60%-nak alapul véve a number needed to diagnose (NND) már 2,5 alatti.
  4. érdekes, amennyiben a 80%-on marad az NND, akkor nem változik 10-40% rák prevalencia mellett sem.

A fenti összefüggések ismerete elengedhetetlen:

  1. mielőtt a betegnek alaposan el tudnánk mondani, hogy milyen teszttől mit várhat,
  2. azoknak milyen alternatívái és kimenetei vannak
  3. a klinikumban a beteg érdeke, klinikai állapota, az ultrahang kép és sok minden egyéb faktor is szerepet játszik
  4. érdemes szűrőként az göb ultrahang kép alapján meghatározott kockázatát alapul venni
  5. amennyiben több göb is Bethesda III-IV, hiába negatív a teszt, inkább a műtét mellett döntsünk
  6. mivel a teszt lényege, hogy megmondja a malignitás valószínűségét, és ál (-) tartományok léteznek, ezért egy nem sebészi, mondjuk termoabláció esetében meggondolandó pusztán a tesztekre hagyatkozni

Az eddig piacra került kitek klinikai értékét foglalta össze az alábbi tanulmány:

  1. a meta-analízis alapján (2017.05.30-ig bezárólag) az összes vonatkozó közleményt összegyűjtötték, ~ 500, ebből ~ 40 volt értékelhető minőségű (!), azaz elolvasásra érdemes
  2. Végül 27 vizsgálatot vettek alapul, Afirma-GEC (19), ThyroSeq v2 (5), ThyGenX/ThyraMir (1), Rosetta GX Reveal (1)
  3. az Afirma-GEC anyagból 18 volt klinikai validálás utáni, 1 folyt az US-n kívül, 5 volt multicentrikus, 13-at egy centrumban végeztek.
  4. ThyroSeq v2 esetében 2 még a klinikai validálás idejéből származott, 3 utána, mindegyik az US-ban folyt, egy centrumban.
  5. A másik két teszt esetében csak validálás alatti közleményt találtak.
  6. az Afirma-GEC klinikai vizsgálatai esetében csak néhány validálás utáni vizsgálatban szerepelt a sebészeti beavatkozás „gold-standard”-ként.
  7. egy klinikai vizsgálatban végeztek hosszabb után követést (-) esetben, 426 napig, ál (-) eredményt nem találtak.

Összefoglalva:

  1. 12 vizsgálat volt magas evidenciájú,
  2. 6 közepes,
  3. 1 rossz,
  4.  1.161 beteg esetében szövettani minta állt rendelkezésre (főleg validálási vizsgálatokban)
  5. az Afirma-GEC eddigi eredményei a „high-evidence” mértéket elérték a tanulmány alapján
  6. a ThyroSeq v2-t a „poor-moderate” kategóriába sorolták,
  7. a ThyGenX/ThyraMir és
  8. RosettaGX Reveal esetében nem lehetett véleményt alkotni
  9. a négy teszt esetében az NPV megegyezett (92-96%),
  10. ThyroSeq v2 + ThyGenX/ThyraMir vonatkozásában a PPV 74-78% volt
  11. eddig az Afirma-GEC rendelkezik a legnagyobb kumulatív evidenciával, konstans módon hozta a ~90% NPV-t, a benignus/malignus eseteket együtt véve a NND 2,3

Az egyes tesztek rövid jellemzői:

  1. Afirma GEC (Veracyte):
  1. 167 gén microarray alapú mRNS expresszióját vizsgálja
    1. 2 panel gént tartalmaz,
    1. 25 egyéb szöveti,
    1. 142 pajzsmirigy specifikus
    1. csak FNA alapú AUS/FLUS vagy FN/HCN mintát fogadnak el, 2x FNA minta/TN.
    1. főként kizárásos (rule-out) tesztként használják (PPV alacsony).
    1. az ál- negatív esetek száma <5%.
    1. malignus eseteket biztos kiszűrésére (rule-in) nem alkalmas, azaz a negatív prediktív értéke (NPV) magas.
  • Afirma Malignancy Classifier (AMC):
  1. PTC-re jellemző BRAFV600E mellett
    1. MTC gének expressziójának vizsgálatára alkalmas mRNS-t is tartalmaz
    1. CALCA, CEACAM5, SCG3, SCN9A, SYT4
    1. kezdetben az Afirma kiegészítéseként került a piacra,
    1. magasabb PPV értékkel (rule-in) tesztként, ezt azonban nem érte el.
  • Afirma BRAF teszt:
  1. qPCR alapú módszer a BRAFV600E kimutatására
  • Afirma GSC (Veracyte):
  1. Veracyte Xpression Atlas alapú
    1. a korábbi DNA AmpliSeq platformot a TCGA alapján 513 génre bővítették,
    1. 346 gén 774 SNV/DNV variációját,
    1. 132 GF vizsgálták, GEC/GSC szinten
    1. részletes klinikai validálása folyamatban van
APMG Papillary Thyroid Carcinoma Molecular Pathways
  • Az előbbi panelek alternatívájaként, mind rule-out/rule-in funkcióval 4 másik diagnosztikus kitet is forgalomba hoztak:
  1. ThyroSeq v2.1 (CBLPath): NSG alapú teszt, DNS szinten (56 gént,> 1.000 mutációt)mRNS eltéréseket (42 GF, 16 GEA) detektálamennyiben a pretest probability of malignancy (PPM) 5-15% AUS/FLUS, akkor a NPV 98-99%, PPV 40-69%
  • ThyroSeq v3 (CBLPath):
    • a fenti panel továbbfejlesztett változata,
    • már 112 gént kínál,
    • 12.135 SNV/indel,
    • 120 GF,
    • 19 gene expression alterations (GEA).
    • 10 gén CNA – FNA mintában,
    • 27 gén szövettani mintából (FFPE).
    • SNV/indel (BRAF, RAS, EIF1AX, TERT, RET, DICER1, TP53, PTEN, PIK3CA),
    • GF (RET, PPARG, NTRK1, NTRK3, BRAF, ALK, THADA, IGF2BP3, CNA (22q, NF2 régiók),
    • GEA (MET, CALCA, PTH).
    • Az FNA minta konzerváló folyadékban RT tartható overnight, -20 C°-on tovább.
    • FNA/FFPE esetén a min. nucleinsav input 2.5-10 ng,
    • a min. tumor mennyiség 12%,
    • a NGS analízist a vér 88%-ig nem befolyásolja,
    • széles körű klinikai validálása folyamatban van
  • ThyGenX (Interpace Diagnostics):
    • NGS platform,
    • DNS mutációk (BRAF, N-RAS, H-RAS, K-RAS, PIKC3A) +
    • 3 mRNS GF markert (RET-PTC1, RET-PTC3, PAX8/PPARG) vizsgál,
    •  1x FNA50 ng RNS-t igényel,
    • a szállításhoz RNARetain-t biztosítanak
  • ThyraMir (Interpace Diagnostics):
    • a ThyGenX kiegészítéseként javasolják (-) esetén
    • 10 miRNS analízisén alapul:
      • miR-29b-1-5p, miR-31-5p, miR-138-1-3p, miR-139-5p, miR-146b-5p, miR-155, miR-204-5p, miR-222-3p, miR-375, miR-551b-3p
      • ezek a sejt-ciklusban, a differenciálódásban, proliferációban játszanak szerepet
    • NPV/PPV 94-74%,
    • amennyiben a PPM 32%-os, és mindkét teszt (-),
    • akkor a DTC reziduális rizikója 6%
    •  a NPV megegyezett az Afirma termékkel, viszont a PPV jelentősen nőtt
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1054102/000110465914081757/g247211mmi034.gif

Azt ne felejtsük el: „At present, no single cytochemical or genetic marker can definitely rule out malignancy in indeterminate nodules” (ATA/AACE/ACE 2016)

Természetesen, mielőtt egy mintát besorolnánk, nagyon fontos a FNA/CNB minta minősége, ill. a patológus jártassága a PM citológia terén.

A félrevezető citológiai leleteket kiküszöbölendő a következőkre ügyeljünk:

  1. ál-negatív eredményhez vezet, ha a mintavétel módszere és/vagy lokalizációja helytelen
  2. Bethesda III esetében kérjünk másodvéleményt – tapasztaltabb citológustól
  3. a göbből legalább 2 irányból vegyünk mintát
  4. a többgöbös pajzsmirigy vagy struma esetében prioritási sorrendet kell meghatározni, UH lelet alapján
  5. ciszta vagy komplex, főként cisztikus (> 50%) elemeket tartalmazó göbből a punctátum evakuálása után (a punktátumot is be kell küldeni citológiai vizsgálatra) a szolid, érrel gazdagabb területekről vegyünk mintát
  6. a benignus göböket is kontrollálni kell (klinikum, biokémia, UH +/- FNAC)
  7. a re-FNAC lehetősége fennáll
  8. a nagyobb méretű göbök esetén a széli, szolid, nem necroticus területekről vegyünk mintát
  9. a biopsziás tű 1 ml 0,9% NaCl átmosása után alkalom van PTH, calcitonin, Tg meghatározásra
  10. immunhisztokémiát csak akkor végezzünk, ha nem folliculáris eredetű tumor gyanú merül fel (PHPT, MTC, lymphoma, metastasis)

A molekuláris tesztek diagnosztikus helye:

  1. a citológiai leletet kiegészíti (de nem helyettesíti)
  2. a beteg szempontjából fontos klinikai kimenetelt befolyásolja
  3. csak Bethesda III/IV esetekben, figyelembe véve:
    1. a citopatológus jártassága
    1. a klinikum
    1. az adott populációban előforduló malignitás prevalenciája (PPV/NPV)
    1. BRAF, RET-PTC, RAS, PAX8-PPARG elfogadható
    1. a GEC esetében nincs elég klinikai adat
    1. a műtét kiterjesztettségét a BRAFV600E meghatározás segítheti, PPV közel 100% PTC-ban
    1. a tesztek nagyon drágák, egy Afirma GEC MTC-vel kiegészítve 4.875 USD
    1. amennyiben a beteg tesztje negatív (GEC nem számít), az ál (-) 5-6%, ezért folyamatos kontrollja szükséges

IRODALOM:

Agency for Healthcare Research  and Quality 2017 Methods Guide  for

Medical Test Reviews. Eds  SM Chang, DB Matchar, GW  Smetana &

CA Umscheid, pp1–188. Rockville,  MD, USA: AHRQ. (available at:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98241/)

Al-Qurayshi Z, Deniwar A,  Thethi T, Mallik T, Srivastav  S, Murad F,

Bhatia P, Moroz K,  Sholl AB & Kandil E  2017 Association of

malignancy prevalence with test  properties and performance of the

gene expression classif er in  indeterminate thyroid nodules.  JAMA

Otolaryngology: Head and  Neck Surgery143  403–406.  (https://doi.

org/10.1001/jamaoto.2016.3526)

Alexander EK, Kennedy GC,  Baloch ZW, Cibas ES, Chudova  D,

Diggans J, Friedman L,  Kloos RT, LiVolsi VA, Mandel  SJ, et al.  2012

Preoperative diagnosis of benign  thyroid nodules with indeterminate

cytology. New England Journal  of Medicine367  705–715.   (https://doi.

org/10.1056/NEJMoa1203208)

Alexander EK, Schorr M,  Klopper J, Kim C, Sipos  J, Nabhan F, Parker C,

Steward DL, Mandel SJ  & Haugen BR 2014 Multicenter  clinical

experience with the Af rma  gene expression classif er. Journal of

Clinical Endocrinology and Metabolism99   119–125.  (https://doi.

org/10.1210/jc.2013-2482)

Altman DG & Bland  JM 1994 Statistics notes: diagnostic  tests 2:

predictive values. BMJ309   102.  (https://doi.org/10.1136/

bmj.309.6947.102)

Angell TE, Frates MC,  Medici M, Liu X, Kwong  N, Cibas ES, Kim MI  &

Marqusee E 2015 Af rma  benign thyroid nodules show similar

growth to cytologically benign  nodules during follow-up. Journal  of

Clinical Endocrinology and Metabolism100   E1477–E1483.  (https://doi.

org/10.1210/jc.2015-2658)

Asa SL, Giordano TJ  & LiVolsi VA 2015 Implications  of the TCGA

genomic characterization of papillary  thyroid carcinoma for thyroid

pathology: does follicular variant  papillary thyroid carcinoma exist?

Thyroid25  1–2.  (https://doi.org/10.1089/thy.2014.0540)

Baca SC, Wong KS, Strickland KC, Heller  HT, Kim MI, Barletta JA, Cibas ES,

Krane JF, Marqusee E & Angell TE  2017 Qualif ers of atypia in the

cytologic diagnosis of thyroid nodules are associated  with different

Afi rma gene expression classif er results and clinical outcomes.  Cancer

Cytopathology125  313–322.  (https://doi.org/10.1002/cncy.21827)

Cancer Genome Atlas Research  Network 2014 Integrated genomic

characterization of papillary  thyroid carcinoma. Cell159   676–690.

(https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.050)

Celik B, Whetsell CR  & Nassar A 2015 Af rma  GEC and thyroid lesions:

an institutional experience. Diagnostic  Cytopathology43   966–970.

(https://doi.org/10.1002/dc.23378)

Chaudhary S &  Li Z 2016 Impact of  af rma gene expression classif er

result on surgical management  of cytologically indeterminate

thyroid nodules and its  correlation with surgical outcome and

cytomorphologic features. Journal  of the American Society of  Cytopathy

5 S76–S77.  (https://doi.org/10.1016/j.jasc.2016.07.175)

Cibas ES & Ali  SZ 2009 The Bethesda system  for reporting thyroid

cytopathology. Thyroid19  1159–1165.   (https://doi.org/10.1089/

thy.2009.0274)

Davies L & Welch  HG 2014 Current thyroid cancer  trends in the United

States. JAMA Otolaryngology:  Head and Neck Surgery140    317–322.

(https://doi.org/10.1001/jamaoto.2014.1)

Deeks JJ & Altman  DG 2004 Diagnostic tests 4:  likelihood ratios.  BMJ

329 168–169.  (https://doi.org/10.1136/bmj.329.7458.168)

Faquin WC, Bongiovanni M  & Sadow PM 2011 Update  in thyroid f ne

needle aspiration. Endocrine Pathology22   178–183.  (https://doi.

org/10.1007/s12022-011-9182-7)

Glas AS, Lijmer JG,  Prins MH, Bonsel GJ &  Bossuyt PMM 2003 The

diagnostic odds ratio: a  single indicator of test performance.   Journal

of Clinical Epidemiology56   1129–1135.  (https://doi.org/10.1016/

S0895-4356(03)00177-X)

González HE, Martínez JR,  Vargas-Salas S, Solar A, Veliz  L, Cruz F,

Arias T, Loyola S,  Horvath E, Tala H,  et al. 2017 A 10-gene  classif er

for indeterminate thyroid nodules:  development and multicenter

accuracy study. Thyroid27   1058–1067.  (https://doi.org/10.1089/

thy.2017.0067)

Hall GH 1967 The  clinical application of Bayes’ theorem.  Lancet290

555–557.  (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(67)90514-4)

Harrell RM & Bimston  DN 2014 Surgical utility of  Af rma: effects of high

cancer prevalence and oncocytic  cell types in patients with

indeterminate thyroid cytology. Endocrine  Practice20   364–369.

(https://doi.org/10.4158/EP13330.OR)

Harrison G, Sosa JA  & Jiang X 2017 Evaluation  of the Af rma gene

expression classif er in repeat  indeterminate thyroid nodules.

Archives of Pathology and  Laboratory Medicine141   985–989.

(https://doi.org/10.5858/arpa.2016-0328-OA)

Hall GH 1967 The  clinical application of Bayes’ theorem.  Lancet290

555–557.  (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(67)90514-4)

Harrell RM & Bimston  DN 2014 Surgical utility of  Af rma: effects of high

cancer prevalence and oncocytic  cell types in patients with

indeterminate thyroid cytology. Endocrine  Practice20   364–369.

(https://doi.org/10.4158/EP13330.OR)

Harrison G, Sosa JA  & Jiang X 2017 Evaluation  of the Af rma gene

expression classif er in repeat  indeterminate thyroid nodules.

Archives of Pathology and  Laboratory Medicine141   985–989.

(https://doi.org/10.5858/arpa.2016-0328-OA)

Higgins JPT & Thompson  SG 2002 Quantifying heterogeneity in  a meta-

analysis. Statistics in Medicine21   1539–1558.  (https://doi.

org/10.1002/sim.1186)

Kargi AY, Bustamante MP  & Gulec S 2016 Genomic  prof ling of thyroid

nodules: current role for  ThyroSeq next-generation sequencing on

clinical decision-making. Molecular Imaging  and Radionuclide Therapy

26 24–35.  (https://doi.org/10.4274/2017.26.suppl.04)

Kay-Rivest E, Tibbo J, Bouhabel S, Tamilia M, Leboeuf R, Forest V-I, Hier MP,

Savoury L & Payne RJ 2017 The f rst Canadian experience with the

Af rma® gene expression classif er test. JAMA Otolaryngology: Head and

Neck Surgery46  25.  (https://doi.org/10.1186/s40463-017-0201-7)

Labourier E, Shifrin A,  Busseniers AE, Lupo MA, Manganelli  ML,

Andruss B, Wylie D  & Beaudenon-Huibregtse S 2015 Molecular

testing for miRNA, mRNA,  and DNA on f ne-needle aspiration

improves the preoperative diagnosis  of thyroid nodules with

indeterminate cytology. Journal  of Clinical Endocrinology and

Metabolism100  2743–2750.  (https://doi.org/10.1210/jc.2015-1158)

Lalkhen AG & McCluskey  A 2008 Clinical tests: sensitivity  and

specif city. Continuing Education in  Anaesthesia, Critical Care and Pain

8 221–223.  (https://doi.org/10.1093/bjaceaccp/mkn041)

Lastra RR, Pramick MR,  Crammer CJ, LiVolsi VA &  Baloch ZW 2014

Implications of a suspicious  af rma test result in thyroid  f ne-needle

aspiration cytology: an institutional  experience. Cancer Cytopathology

122 737–744.  (https://doi.org/10.1002/cncy.21455)

Lithwick-Yanai G, Dromi N,  Shtabsky A, Morgenstern S, Strenov  Y,

Feinmesser M, Kravtsov V,  Leon ME, Hajdúch M, Ali  SZ, et al.  2017

Multicentre validation of a  microRNA-based assay for diagnosing

indeterminate thyroid nodules utilising  f ne needle aspirate smears.

Journal of Clinical  Pathology70  500–507.  (https://doi.org/10.1136/

jclinpath-2016-204089)

Marti JL, Avadhani V,  Donatelli LA, Niyogi S, Wang  B, Wong RJ,

Shaha AR, Ghossein RA,  Lin O, Morris LGT, et  al. 2015 Wide inter-

institutional variation in performance  of a molecular classif er for

indeterminate thyroid nodules. Annals  of Surgical Oncology22

3996–4001.  (https://doi.org/10.1245/s10434-015-4486-3)

McIver B, Castro MR,  Morris JC, Bernet V, Smallridge  R, Henry M,

Kosok L & Reddi  H 2014 An independent study  of a gene expression

classif er (Af rma) in the  evaluation of cytologically indeterminate

thyroid nodules. Journal  of Clinical Endocrinology and Metabolism99

4069–4077.  (https://doi.org/10.1210/jc.2013-3584)

Mirnezami R, Nicholson J  & Darzi A 2012 Preparing  for precision

medicine. New England Journal  of Medicine366  489–491.   (https://doi.

org/10.1056/NEJMp1114866)

Nikiforov YE, Carty SE,  Chiosea SI, Coyne C, Duvvuri  U, Ferris RL,

Gooding WE, Hodak SP,  LeBeau SO, Ohori NP, et  al. 2014 Highly

accurate diagnosis of cancer  in thyroid nodules with follicular

neoplasm/suspicious for a follicular  neoplasm cytology by ThyroSeq

v2 next-generation sequencing assay.  Cancer120   3627–3634.

(https://doi.org/10.1002/cncr.29038)

Mirnezami R, Nicholson J  & Darzi A 2012 Preparing  for precision

medicine. New England Journal  of Medicine366  489–491.   (https://doi.

org/10.1056/NEJMp1114866)

Nikiforov YE, Carty SE,  Chiosea SI, Coyne C, Duvvuri  U, Ferris RL,

Gooding WE, Hodak SP,  LeBeau SO, Ohori NP, et  al. 2014 Highly

accurate diagnosis of cancer  in thyroid nodules with follicular

neoplasm/suspicious for a follicular  neoplasm cytology by ThyroSeq

v2 next-generation sequencing assay.  Cancer120   3627–3634.

(https://doi.org/10.1002/cncr.29038)

Pellegriti G, Frasca F,  Regalbuto C, Squatrito S &  Vigneri R 2013

Worldwide increasing incidence of  thyroid cancer: update on

epidemiology and risk factors.  Journal of Cancer Epidemiology2013

965212–965210.  (https://doi.org/10.1155/2013/965212)

Peters JL & Mengersen  KL 2008 Meta-analysis of repeated  measures

study designs. Journal  of Evaluation in Clinical Practice14    941–950.

(https://doi.org/10.1111/j.1365-2753.2008.01010.x)

Rahib L, Smith BD,  Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman  JM &

Matrisian LM 2014 Projecting  cancer incidence and deaths to  2030:

the unexpected burden of  thyroid, liver, and pancreas cancers  in the

United States. Cancer Research74   2913–2921.  (https://doi.

org/10.1158/0008-5472.CAN-14-0155)

Roychoudhury S, Klein  M, Souza F, Gimenez C,  Laser A, Shaheen

Cocker R, Chau K  & Das K 2017 How  ‘suspicious’ is that nodule?

Review of ‘suspicious’ Af rma  gene expression classif er in high  risk

thyroid nodules. Diagnostic Cytopathology45   308–311.  (https://doi.

org/10.1002/dc.23680)

Rutter CM & Gatsonis  CA 2001 A hierarchical regression  approach to

meta-analysis of diagnostic test  accuracy evaluations. Statistics in

Medicine20  2865–2884.  (https://doi.org/10.1002/sim.942)

Samulski T, Wong L  & Baloch Z 2016 Usage  trends and performance

characteristics of a ‘Gene  Expression Classif er’ in the management

of thyroid nodules: an  institutional experience. Journal of  the

American Society of Cytopathy5   S80.  (https://doi.org/10.1016/j.

jasc.2016.07.182)

Shrestha RT, Karunamurthy A,  Amin K, Nikiforov YE &  Caramori ML

2015 Multiple mutations detected  preoperatively may predict

aggressive behavior of papillary  thyroid cancer and guide

management – a case  report. Thyroid25  1375–1378.  (https://doi.

org/10.1089/thy.2015.0278)

Shrestha RT, Evasovich MR,  Amin K, Radulescu A, Sanghvi  TS,

Nelson AC, Shahi M  & Burmeister LA 2016 Correlation  between

histological diagnosis and mutational  panel testing of thyroid

nodules: a two-year institutional  experience. Thyroid26   1068–1076.

(https://doi.org/10.1089/thy.2016.0048)

Sosa JA, Hanna JW,  Robinson KA & Lanman RB  2013 Increases in

thyroid nodule f ne-needle aspirations,  operations, and diagnoses of

thyroid cancer in the  United States. Surgery154   1420–1427.  (https://

doi.org/10.1016/j.surg.2013.07.006)

Sullivan PS, Hirschowitz SL,  Fung PC & Apple SK  2014 The impact of

atypia/follicular lesion of undetermined  signif cance and repeat f ne-

needle aspiration: 5 years  before and after implementation of  the

Bethesda System. Cancer Cytopathology122   866–872.  (https://doi.

org/10.1002/cncy.21468)

Toraldo G, Godley  FA, Cerda  CR, McAneny D,  Doherty GM,

Braverman L  & Lee DL  2016 Large independent  prospective  study

to evaluate  the performances  of ThyroSeq2  multigene next

generation sequencing  panel analysis  on cancer  diagnosis in

thyroid nodules  with indeterminate  cytopathology. Thyroid  26

(Supplement  1) A138–A163.  (https://doi.org/10.1089/

thy.2016.29027.abstracts)

Valderrabano P, Khazai L,  Leon ME, Thompson ZJ, Ma  Z, Chung CH,

Hallanger-Johnson JE, Otto KJ,  Rogers KD, Centeno BA, et  al.  2017

Evaluation of ThyroSeq v2  performance in thyroid nodules with

indeterminate cytology. Endocrine-Related Cancer24    127–136.

(https://doi.org/10.1530/ERC-16-0512)

Viera AJ & Garrett  JM 2005 Understanding interobserver  agreement: the

kappa statistic. Family Medicine37    360–363.

Witt RL 2015 Outcome  of thyroid gene expression classif er  testing in

clinical practice. Laryngoscope126   524–527.  (https://doi.org/10.1002/

lary.25607)

Wu JX, Lam R,  Levin M, Rao J, Sullivan  PS & Yeh MW 2016  Thyroid

Basic Science Effect of  malignancy rates on cost-effectiveness of

routine gene expression classif er  testing for indeterminate thyroid

nodules. Surgery159   118–129.  (https://doi.org/10.1016/j.

surg.2015.05.035)

Yang S-E, Sullivan PS,  Zhang J, Govind R, Levin  MR, Rao J-Y &

Moatamed NA 2015 Has  Af rma gene expression classif er testing

ref ned the indeterminate thyroid  category in cytology?  Cancer

Cytopathology124  100–109.  (https://doi.org/10.1002/cncy.21624)

Zhu Q-L, Faquin WC  & Samir AE 2015 Relationship  between

sonographic characteristics and af rma  gene expression classif er

results in thyroid nodules  with indeterminate f ne-needle aspiration

cytopathology. American Journal  of Roentgenology205   861–865.

(https://doi.org/10.2214/AJR.14.13984)

További Füveskert bejegyzések